现在，波斯帝国成了亚历山大的战略目标。在我们这么一本讲希腊史的小册子里，难以详细叙述这些战斗的经过，但是这些战斗的结果非常重要，不得不简短地说一说。战斗发起时，波斯帝国并不是十分强大，尽管大流士三世能够投入的兵力很多，饱经沙场的马其顿*队还是在装备和战术上更胜一筹。波斯的主要力量在于它的骑兵，波斯步兵通常装备很差，训练不足。从公元前4世纪初开始，波斯人大量使用希腊雇佣*，这也导致本国的*队战斗力不足。亚历山大于公元前37年率领4万大*（将近一半是马其顿人，将近四分之一来自科林斯同盟）越过小亚细亚，和大流士的将*们在格拉尼库斯河对峙。
尽管渡河不很顺利，马其顿人还是成功到达了对岸，击溃了波斯*队。为了庆祝胜利，亚历山大赐给雅典人三百套缴获的甲胄，作为他本人和所有希腊人（除了拒绝参加同盟的斯巴达人）献给雅典娜的礼物。紧接着，亚历山大越过小亚细亚，“解放”了沿线的希腊城市一这些城市并不都很欢迎这位马其顿君主的解放。此外，亚历山大还解散了海*，看起来这个决策有点儿难以理解，可是他知道，马其顿海*实在是不堪一击，他担心海*会被由腓尼基和埃及舰队组成的波斯海*击溃。虽然解散海*意味着把爱琴海的一些岛屿拱手让给波斯，并且有和马其顿本土失去联系的危险，可他还是这么做了，目的是奇袭波斯海*的陆上基地，从而让对方失去战斗力。
征服小亚细亚之后，亚历山大开始进*叙利亚。大流士亲自统领波斯*队在伊苏斯（靠近今天土耳其的伊斯肯德伦）迎战马其顿人。伊苏斯地域狭长，波斯大*人数上的优势难以得到发挥。尽管如此，战斗还是进行得非常激烈。波斯一方拥有一支希腊雇佣*，此外，波斯骑兵也威胁着马其顿*队的中路和左翼。亚历山大派马其顿的右翼骑兵击溃了波斯的左翼，他自己带领贵族骑兵团紧随其后，寻找大流士本人。大流士成功地逃出了战场，可是他的母亲和妻子，还有其他的皇室成员，随同波斯的行李辎重一起做了俘虏。
亚历山大对这群阶下囚非常尊敬，并不为难他们，也许这时他心里想的是取代大流士，作一个更大帝国的君主。现在，大流士不得不派人讲和，承诺把亚历山大已经占领的广大地域都割让给马其顿，还要把自己的妹妹许配给亚历山大作妻子。亚历山大拒绝了这些条件，可他也并没有到两河流域穷追大流士，相反，他率*沿巴勒斯坦的海岸线南下，防止波斯舰队进入自己的港口。提尔港（在今天的黎巴嫩）的争夺最为激烈可是七个月的围城之后，最终还是落人亚历山大手中。埃及此时摆脱了波斯的统治，乖乖地投降了马其顿。在埃及，亚历山大拜谒了太阳神阿蒙的圣所，这样做无疑给他自己又增加了一层神圣的光环，后来，他还自称是阿蒙的儿子。
他自己到底相信不相信这套说法已经无法考证，事实是那些外族的臣民确实把他当成神一样尊敬。亚历山大对宗教的态度也很宽松，允许人们保持信仰自由。在离开埃及之前，亚历山大奠定了亚历山大城的基础，后来亚历山大城成了埃及的首都和古代世界最有名的城市之一。亚历山大平定了地中海沿岸的港口，波斯的海*也投降了，此时他才领兵进入两河流域。公元前年，他和大流士再一次对阵疆场，这一次是在底格里斯河附近的高加米拉（属今伊拉克）。波斯人事先准备好战场，好让他们人数上的优势发挥决定性的作用。
亚历山大最初使用的战术和腓力在赫罗尼亚战役使用的战术相同，保持定角度向对方战线发起冲锋，使得右翼首先接触敌阵。但是这次重骑兵仍然被布置在右翼。如果波斯*队能够从侧翼包围马其顿的战线，那么马其顿将遭受严重的溃败。亚历山大像往常一样带领贵族骑兵团向波斯*队冲锋，并且成功地突破了波斯*队的左翼。战斗持续了很长时间，最终亚历山大的冲锋起了决定性的作用，大流士逃离战场，亚历山大在后面紧追不舍。这一场战斗势如破竹，波斯王国的*队再也无心抵抗，大流士更是仓皇逃窜。
亚历山大的*队一路进发，从一座波斯城池到另一座几乎没有遇到任何抵抗。从巴比伦出发，它的先头部队在苏萨缴获了波斯王室的珍宝，在数不清的珍宝当中，有两个希腊“弑君者”的雕像，哈莫狄奧斯和阿里斯托吉顿，都是薛西斯从雅典劫掠的，如今亚历山大又把它们归还雅典。在雅典，德摩斯梯尼号召雅典人起来造反，支持斯巴达人在伯罗奔尼撒半岛挑战马其顿的统治。斯巴达国王阿基斯联合伯罗奔尼撒半岛的各个城市还有一支庞大的雇佣*，打败了当地的马其顿*队，试图使希腊西南部脱离马其顿的控制。然而雅典人这一次在反抗马其顿的潮流中退缩了。亚历山大把他经验丰富的亲信安提帕特留在马其顿担任摄*王，负责控制希腊人。安提帕特率领大*南下，经过激战，打败了斯巴达人，阿基斯也在战斗中丧生。
虽然雅典人犹豫着没有参加叛乱，但是反对马其顿、反对亚历山大的情绪依然十分普遍，当德摩斯梯尼因为其反对马其顿的态度受到他的*敌埃斯基涅斯指控的时候，他几乎没费什么周折就被判无罪。亚历山大对希腊的叛乱处理得非常仁慈，夺取波斯首都波斯波利斯和埃克巴坦那之后，他允许来自科林斯同盟的希腊士兵带着不菲的犒赏返回家园。在波斯波利斯，亚历山大烧毁了波斯的皇宫；关于为什么烧毁皇宫还存有疑问，很可能是作为公元前年薛西斯烧毁雅典的报复。
